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Lyrinel 10 mg compresse a rilascio prolungato 2. Composizione qualitativa e quantitativa Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 5 mg di ossibutinina cloridrato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 10 mg di ossibutinina cloridrato Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. Eccipiente (s) con effetti noti: Ogni compressa a rilascio prolungato Lyrinel contiene 0,03 mg di lattosio. 3. Forma farmaceutica compressa a rilascio prolungato. Lyrinel 5 mg compresse a rilascio prolungato: compresse di colore giallo rotonda, circa 7,5 mm di diametro, con la scritta "5 XL" su un lato con inchiostro nero. Lyrinel 10 mg compresse a rilascio prolungato: compresse di colore rosa rotonda, circa 7,5 mm di diametro, con la scritta "10 XL" su un lato con inchiostro nero. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Lyrinel è indicato negli adulti per il trattamento sintomatico dell'incontinenza da urgenza e / o aumento della frequenza urinaria associata con urgenza, come può verificarsi in pazienti con vescica instabile. Ossibutinina cloridrato è indicato nei bambini sopra i 5 anni di età per: - Incontinenza urinaria, urgenza e frequenza in condizioni di vescica instabile a causa di idiopatica vescica iperattiva o disturbi della vescica neurogena (detrusore iperattività). - L'enuresi notturna associata ad iperattività del detrusore, in combinazione con la terapia non farmacologica, quando altri trattamenti non è riuscito. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Lyrinel può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Dose iniziale: la dose iniziale raccomandata è di una compressa da 5 mg una volta al giorno. Regolazione Dose di mantenimento / Dose: Per ottenere una dose di mantenimento dando un equilibrio ottimale di efficacia e tollerabilità, dopo almeno una settimana in 5 mg al giorno, la dose può essere aumentata a 10 mg una volta al giorno, con conseguenti aumenti incrementali o diminuzioni di 5 mg / die. Ci dovrebbe essere un intervallo di almeno una settimana tra i cambiamenti di dose. Dose massima: in pazienti che necessitano di una dose maggiore, la dose giornaliera totale non deve superare i 20 mg. Per i pazienti attualmente in ossibutinina a rilascio immediato, il giudizio clinico dovrebbe essere esercitata nella scelta della dose appropriata di Lyrinel. Il dosaggio deve essere regolata alla dose minima che raggiunge un equilibrio ottimale di efficacia e tollerabilità, tenendo conto della dose a rilascio immediato corrente. Nel caso di una dose, il paziente deve aspettare e prendere la dose successiva al momento regolare. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti anziani. I bambini di età superiore ai 5 anni dose iniziale di 5 mg una volta al giorno aumentata con incrementi di 5 mg fino ad un massimo di 15 mg una volta al giorno. Lyrinel non deve essere utilizzato nei bambini al di sotto dei 5 anni, perché la sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Modo di somministrazione Lyrinel deve essere deglutita intera con l'ausilio di liquido, e non deve essere masticata, divisa, o schiacciato perché il tablet è formulato per fornire rilascio prolungato. I pazienti devono essere informati che la membrana tablet può passare attraverso il tratto gastrointestinale invariato. Questo non influisce sull'efficacia del prodotto. - Ipersensibilità al principio attivo (s) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - Glaucoma ad angolo o camera anteriore poco profonda - Disturbo ostruttivo gastrointestinale, ileo paralitico o atonia intestinale - Colite ulcerosa grave - Frequenza urinaria e nicturia a causa di insufficienza cardiaca o renale 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso Ossibutinina è associato ad effetti anticolinergici sistema nervoso centrale (SNC) (vedere paragrafo 4.8). effetti sul SNC anticolinergici (e g allucinazioni, agitazione, confusione, sonnolenza.) sono stati segnalati; monitoraggio consigliate soprattutto nei primi mesi dopo l'inizio della terapia o l'aumento della dose; prendere in considerazione l'interruzione della terapia o riducendo la dose se gli effetti anticolinergici sul SNC si sviluppano. Angioedema del viso, delle labbra, della lingua e / o della laringe è stato riportato con ossibutinina. In alcuni casi, angioedema si è verificato dopo la prima dose. Angioedema associata a gonfiore delle vie aeree superiori ha il potenziale per diventare pericolosa per la vita. In caso di coinvolgimento di lingua, dell'ipofaringe, o della laringe, ossibutinina deve essere prontamente interrotto e la terapia e / o misure necessarie per garantire una adeguata pervietà delle vie aeree dovrebbe essere fornita tempestivamente. Ossibutinina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con le seguenti condizioni: - Epatica o insufficienza renale - Clinicamente significativo un'ostruzione del flusso vescicale da farmaci anticolinergici possono aggravare il deflusso della vescica e ritenzione causa (vedere paragrafo 4.3) - Disturbi gastrointestinali: farmaci anticolinergici possono ridurre la motilità gastrointestinale e devono essere usati con cautela nei pazienti affetti da disturbi ostruttivi gastrointestinali, atonia intestinale e colite ulcerosa (vedere paragrafo 4.3) - Medicinali anticolinergici devono essere usati con cautela nei pazienti che hanno ernia iatale / reflusso gastro-esofageo e / o che stanno assumendo contemporaneamente medicinali (come i bisfosfonati) che possono causare o esacerbare l'esofagite. - Preesistente demenza trattati con inibitori della colinesterasi per il rischio di peggioramento dei sintomi. Ossibutinina deve essere usato con cautela nei pazienti anziani fragili che possono essere più sensibili agli effetti di ossibutinina. Anticolinergici deve essere usato con cautela nei pazienti anziani a causa del rischio di deterioramento cognitivo. In caso di infezione delle vie urinarie è presente, deve essere iniziato un'adeguata terapia antibatterica. L'ossibutinina può aggravare la tachicardia (e quindi i sintomi di ipertiroidismo, insufficienza cardiaca congestizia, aritmia cardiaca, malattia coronarica, ipertensione), disturbi cognitivi e sintomi di ipertrofia prostatica. Quando l'ossibutinina viene usato nei pazienti con febbre o ad alte temperature ambientali, questo può causare prostrazione da calore o colpo di calore, a causa della diminuzione della sudorazione. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio Lapp non devono assumere questo medicinale. L'ossibutinina può ridurre le secrezioni salivari, che potrebbe tradursi in carie, parodontotsis, o candidosi orale. Come ossibutinina può causare glaucoma ad angolo chiuso, acuità visiva e la pressione intraoculare devono essere monitorati periodicamente durante la terapia. I pazienti devono essere avvisati di contattare immediatamente un medico se sono a conoscenza di una improvvisa perdita di acuità visiva o dolore oculare. Ossibutinina cloridrato non è raccomandato nei bambini al di sotto di età 5 anni a causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza e l'efficacia. Ci sono prove limitate che sostiene l'uso di ossibutinina in bambini con enuresi notturna monosintomatica (non legati alla iperattività del muscolo detrusore). Nei bambini oltre 5 anni di età, ossibutinina cloridrato deve essere usato con cautela in quanto potrebbero essere più sensibili agli effetti del prodotto, in particolare il SNC e reazioni avverse psichiatriche. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione L'attività anticolinergica di ossibutinina viene aumentata dalla somministrazione concomitante di altri anticolinergici o di medicinali con attività anticolinergica, come amantadina e altri medicinali antiparkinson anticolinergici (ad es biperiden, levodopa), antistaminici, antipsicotici (ad esempio fenotiazine, butirrofenoni, clozapina), chinidina, digitale, antidepressivi triciclici, l'atropina e composti correlati come gli antispastici atropinici e agenti dipyridamole. Anticholinergic possono potenzialmente alterare l'assorbimento di alcuni farmaci somministrati contemporaneamente a causa di effetti anticolinergici sulla motilità gastrointestinale. Essi possono anche antagonizzare gli effetti procinetici gastrointestinali di metoclopramide e domperidone. nitrati sublinguali possono non riuscire a sciogliere sotto la lingua a causa di secchezza della bocca, con conseguente riduzione effetto terapeutico. Ossibutinina viene metabolizzata dal citocromo P450 CYP3A4. La somministrazione concomitante con un inibitore del CYP3A4 può inibire il metabolismo ossibutinina e aumentare l'esposizione ossibutinina. Le concentrazioni medie di cloruro di ossibutinina erano circa 2 volte superiore quando Lyrinel è stato somministrato con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4. Altri inibitori del citocromo P450 3A4 sistema enzimatico, come antimicotici (ad esempio, itraconazolo e fluconazolo) o antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina), possono aumentare l'esposizione ossibutinina. La rilevanza clinica di tale interazione potenziale non è noto. Deve essere usata cautela quando tali farmaci vengono somministrati. L'uso concomitante con gli inibitori della colinesterasi può comportare una ridotta efficacia inibitore della colinesterasi. I pazienti devono essere informati che l'alcol può aumentare la sonnolenza causata da agenti anticolinergici come l'ossibutinina. Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti. Non è noto se l'entità delle interazioni nella popolazione pediatrica è simile a quello degli adulti. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Non ci sono dati adeguati sull'uso di ossibutinina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva di lieve entità (vedere paragrafo 5.3). Lyrinel non è raccomandato durante la gravidanza. Quando l'ossibutinina viene usato durante l'allattamento, una piccola quantità viene escreta nel latte materno. L'effetto sui neonati / lattanti è sconosciuto. L'utilizzo di Lyrinel durante l'allattamento non è raccomandato. Studi sulla riproduzione con ossibutinina orale nel topo, ratto, criceto e coniglio non hanno mostrato evidenza di ridotta fertilità. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Ossibutinina ha un'influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. L'ossibutinina può produrre sonnolenza o visione offuscata; Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti per quanto riguarda le attività che richiedono attenzione mentale come la guida, uso di macchinari o svolgere lavori pericolosi durante l'assunzione di questo farmaco. 4.8 Effetti indesiderati Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni riportate durante gli studi clinici di & gt; 5% dei pazienti era secchezza delle fauci, costipazione, diarrea, mal di testa, sonnolenza e vertigini. Reazioni avverse gravi associate con ossibutinina includono gli effetti anticolinergici centrali del sistema nervoso (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse La sicurezza di Lyrinel è stata valutata in cinque doppio cieco, controllato (cioè placebo o un comparatore attivo) studi clinici per la gestione della vescica instabile, in cui 759 soggetti adulti hanno ricevuto dosi comprese tra 5 e 20 mg / giorno. Inoltre, la sicurezza è stata valutata in un open-label (cioè attiva di confronto) sperimentazione clinica, in cui 60 soggetti pediatrici hanno ricevuto dosi di 10 o 15 mg / die. La tabella 1 qui di seguito riflette le reazioni avverse riportate con Lyrinel negli studi clinici negli adulti e dall'esperienza post-marketing. Le reazioni avverse riportate in sperimentazione clinica pediatrica sono riportati nella tabella 2. Tabella 1: Reazioni avverse riportate negli studi clinici negli adulti e dall'esperienza post-marketing * Non può essere definita sulla base dei dati clinici disponibili. + Il volume residuo di urina in bundle termine si compone dei termini preferiti volume urinario residuo e volume urinario residuo aumentato. Descrizione di reazioni avverse selezionate Le seguenti reazioni avverse post-marketing elencate nella tabella 1 sono da segnalazioni postmarketing solo (non osservate negli studi clinici), con la categoria di frequenza sulla base dei dati clinici di sicurezza di prova che comprende 759 pazienti: allucinazioni, agitazione, disturbi della memoria, e convulsioni. Queste stime rappresentano il limite superiore dell'IC 95%. Come con altre formulazioni ossibutinina, secchezza della bocca è stato il più frequentemente riportati reazione avversa al farmaco. Tuttavia, negli studi clinici, secchezza delle fauci è stata meno frequentemente riportati con Lyrinel che con ossibutinina formulazioni a rilascio immediato. Per i pazienti che hanno richiesto dosi finali di 5 o 10 mg di Lyrinel, la relativa incidenza di secchezza della bocca che si è verificato in qualsiasi livello di dose era di 1,8 volte inferiore rispetto ai pazienti che hanno richiesto dosi finali & gt; 10 mg. La sicurezza di Lyrinel è stata valutata in 60 soggetti pediatrici (età compresa fra 5 e 15 anni; range di dosaggio di 10-15 mg / die), che hanno partecipato a uno studio in aperto, controllo attivo, a tre bracci sperimentazione clinica. Le reazioni avverse segnalate dai soggetti pediatrici Lyrinel trattati in questo studio clinico sono riportati nella tabella 2. Tabella 2: Reazioni avverse riportate in studi clinici con pazienti pediatrici Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso la Yellow Card Scheme a: www. mhra. gov. uk/yellowcard. I sintomi di sovradosaggio con ossibutinina progresso da una intensificazione dei soliti disturbi del sistema nervoso centrale (da irrequietezza e l'eccitazione per comportamento psicotico), alterazioni circolatorie (vampate di calore, caduta della pressione arteriosa, insufficienza circolatoria, ecc), insufficienza respiratoria, paralisi e coma. Misure da adottare sono: 1) la somministrazione di carbone attivo 2) fisostigmina mediante iniezione endovenosa lenta: La febbre deve essere trattata in modo sintomatico con spugnatura o impacchi di ghiaccio tiepidi. In irrequietezza pronunciati o di eccitazione, diazepam può essere somministrato per via endovenosa. Tachicardia può essere trattata con propranololo endovenosa e ritenzione urinaria gestito da cateterizzazione della vescica. In caso di progressione di effetti curaro simile a paralisi dei muscoli respiratori, sarà necessaria la ventilazione meccanica. Il continuo rilascio di ossibutinina da Lyrinel dovrebbe essere considerato nel trattamento del sovradosaggio. I pazienti devono essere monitorati per almeno 24 ore. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antispastici delle vie urinarie, codice ATC: G04B D04. Meccanismo di azione L'ossibutinina agisce da antagonista competitivo dell'acetilcolina sui recettori muscarinici postgangliari, rilasciando la muscolatura liscia della vescica. Nei pazienti con vescica iperattiva, caratterizzata da instabilità del detrusore o iperreflessia del muscolo, studi cistometrici hanno dimostrato che gli aumenti ossibutinina massima capacità della vescica urinaria e aumenta il volume alla prima contrazione del detrusore. Ossibutinina riduce in tal modo urgenza urinaria e la frequenza dei due episodi di incontinenza e minzione volontaria. L'ossibutinina è un racemico (50:50) miscela di R - e S - isomeri. L'attività antimuscarinica risiede prevalentemente nel settore della R-isomero. L'R-isomero di ossibutinina mostra una maggiore selettività per le M 1 e M 3 sottotipi muscarinici (predominante nel muscolo detrusore vescicale e parotide) rispetto al sottotipo M 2 (predominante nel tessuto cardiaco). Il metabolita attivo, N-desetilossibutinina, ha un'attività farmacologica sul muscolo detrusore umano simile a quella di ossibutinina studi in vitro, ma ha una maggiore affinità di legame al tessuto parotide di ossibutinina. La forma di base libera di ossibutinina è farmacologicamente equivalente di ossibutinina cloridrato. Uno studio in aperto è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di Lyrinel nei bambini di età 6-15 anni con detrusore iperreflessia a causa delle condizioni neurogeni, tutti usati cateterismo intermittente pulito, e tutti erano utilizzatori correnti di 10 o 15 mg di ossibutinina cloridrato somministrati come sciroppo Ditropan, Ditropan compresse o Ditropan XL compresse a rilascio prolungato. I risultati dello studio hanno mostrato che c'è stato un aumento dal basale del volume delle urine media per cateterizzazione, con un aumento dal basale a volume medio delle urine dopo mattina il risveglio, dal basale della percentuale media di catheterisations senza un episodio di perdite, con un aumento dal basale massima media capacità cistometrica, una riduzione dal basale della pressione del detrusore medio alla massima pressione cistometrica e una riduzione della percentuale di pazienti che dimostrano contrazioni del detrusore inibite come mostrato nella tabella sottostante. Variazione basale alla settimana 24 Al basale, 66 di 116 (56,9%) pazienti avevano disinibito contrazioni del detrusore ≥ 15 cm H 2 O. Alla settimana 24, 30 contrazioni di 105 (28,6%) pazienti avevano uninhibited ≥ 15 cm H 2 O. La percentuale di catheterisations senza fuoriuscita di incidente è aumentata dal 36,0% al basale al 55,5% alla settimana 24. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Dopo la prima dose di Lyrinel, le concentrazioni plasmatiche di ossibutinina lievitare per 4 a 6 ore; da allora in poi, le concentrazioni sono mantenuti per un massimo di 24 ore, riducendo così le fluttuazioni tra picchi e concentrazioni di valle connessi con ossibutinina formulazioni a rilascio immediato. La biodisponibilità assoluta di ossibutinina a rilascio immediato è stata stimata essere 2-11%. Le biodisponibilità relative di R-ossibutinina e S-ossibutinina da Lyrinel sono 156% e 187%, rispettivamente, rispetto al ossibutinina a rilascio immediato. Dopo una dose di 10 mg singolo di Lyrinel, le concentrazioni plasmatiche di picco di R-ossibutinina e S-ossibutinina, raggiunte dopo 12,7 ± 5,4 e 11,8 ± 5,3 ore, rispettivamente, sono 1,0 ± 0,6 e 1,8 ± 1,0 ng / ml, e il plasma profili temporali concentrazione di entrambi gli enantiomeri sono simili nella forma. La farmacocinetica di Lyrinel non sono influenzate dall'assunzione di cibo. L'ossibutinina è ampiamente distribuito nei tessuti a seguito assorbimento sistemico. Il volume di distribuzione è stato stimato in 193 L dopo la somministrazione endovenosa di 5 mg di ossibutinina cloridrato. Entrambi gli enantiomeri di ossibutinina sono molto legati (& gt; 99%) alle proteine plasmatiche. Entrambi gli enantiomeri di desetilossibutinina sono anche molto legati (& gt; 97%) alle proteine plasmatiche. La principale proteina di legame è l'alfa-1 glicoproteina acida. Biotrasformazione e l'eliminazione L'ossibutinina è ampiamente metabolizzata dal fegato, principalmente dal sistema enzimatico del citocromo P450, in particolare dal CYP3A4 trovato soprattutto nel fegato e nella parete intestinale. I suoi prodotti metabolici sono l'acido fenilcicloesil, che è farmacologicamente inattivo, e desetilossibutinina, che è farmacologicamente attiva. In seguito a somministrazione Lyrinel, area sotto i profili di concentrazione plasmatica di R e S-desetilossibutinina sono rispettivamente di quelli osservati con ossibutinina formulazioni a rilascio immediato del 73% e 92%,. Dopo somministrazione endovenosa di 5 mg di ossibutinina, la clearance è stato stimato a 26 L / h. Meno dello 0,1% della dose somministrata viene escreto immodificato nelle urine. L'emivita di eliminazione è 13,2 ± 10,3 ore per R-ossibutinina e 12,4 ± 6,1 ore per S-ossibutinina. La farmacocinetica allo steady-state di Lyrinel sono stati valutati in un numero limitato di bambini di età compresa tra 6-15 anni con iperattività del detrusore associata con una condizione neurologica (ad esempio la spina bifida) riceve 10 o 15 mg totali dosi giornaliere di Lyrinel. La farmacocinetica di Lyrinel in questi pazienti pediatrici sono stati coerenti con quelli riportati per gli adulti. La tabella seguente riassume le concentrazioni plasmatiche massime e medie per ciascuna delle quattro analiti, R e S-ossibutinina e R e S-desetilossibutinina, per classe di età e la dose giornaliera totale. Media (SD) massima e concentrazioni medie (ng / mL) di R e S-ossibutinina e R e S-desetilossibutinina nei bambini in seguito alla somministrazione di 10 e 15 mg Lyrinel volta al giorno b - 10 mg: n = 5; 15 mg: n = 2 I parametri farmacocinetici (Cmax e AUC) di ossibutinina e desetilossibutinina è proporzionale alla dose in seguito a somministrazione di 5-20 mg di Lyrinel. Le concentrazioni plasmatiche allo steady ossibutinina vengono raggiunti dal Day 3 somministrazioni ripetute Lyrinel, senza alcun cambiamento osservato nel ossibutinina e desetilossibutinina parametri farmacocinetici nel corso del tempo. Queste caratteristiche supportano la linearità della farmacocinetica di ossibutinina. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi di tossicità acuta, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità locale. In uno studio sulla fertilità di iniezioni sottocutanee ossibutinina nei ratti, la fertilità femminile è stata compromessa, mentre nessun effetto è stato osservato negli animali maschi. In uno studio di coniglio embriotossicità, anomalie organiche sono state osservate in presenza di tossicità materna alla dose di 0,4 mg / kg / die per via sottocutanea. La rilevanza per la sicurezza delle persone è sconosciuta. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Butilidrossitoluene (E321), acetato di cellulosa 398-10, ipromellosa 5 cp, polietilene glicole 3350, stearato di magnesio, ossido di polietilene 200K, polietilene ossido di 2000K, cloruro di sodio, ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro giallo (E172) e lattosio anidro. Film di rivestimento: ossido di ferro giallo (E172), ipromellosa 3 cp e 6 cp, glicole propilenico 400, polisorbato 80 e biossido di titanio (E171). Inchiostro di stampa: ossido di ferro nero (E172), ipromellosa 6 cp e glicole propilenico. Butilidrossitoluene (E321), acetato di cellulosa 398-10, ipromellosa 5 cp, polietilene glicole 3350, stearato di magnesio, ossido di polietilene 200K, polietilene ossido di 2000K, cloruro di sodio, ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro rosso (E172) e lattosio anidro. Film di rivestimento: ossido di ferro rosso (E172), ipromellosa 3 cp e 6 cp, glicole propilenico 400, polisorbato 80 e biossido di titanio (E171). Inchiostro di stampa: ossido di ferro nero (E172), ipromellosa 6 cp e glicole propilenico.
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