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Metrogel vaginale Metrogel vaginale Descrizione Metrogel-VAGINALE è la forma di dosaggio intravaginale dell'agente antibatterico sintetico, metronidazolo, USP ad una concentrazione di 0,75%. Il metronidazolo è un membro della classe imidazolo di agenti antibatterici ed è classificato terapeuticamente come un antiprotozoico e agente anti-batterico. Chimicamente, metronidazolo è un 2-metil-5-nitroimidazole-1-etanolo. Esso ha una formula chimica C 6 H 9 N 3 O 3. un peso molecolare di 171,16, e ha la seguente struttura: Metrogel-VAGINALE è una soluzione di acqua purificata gelificata, contenente metronidazolo ad una concentrazione di 7,5 mg / g (0,75%). Il gel è formulato a pH 4.0. Il gel contiene anche 934P carbomer, sodio edetato, metilparabene, propilparabene, glicole propilenico, e idrossido di sodio. Ogni applicatore pieno di 5 grammi di gel vaginale contiene approssimativamente 37,5 mg di metronidazolo. Metrogel vaginale - Farmacologia Clinica Soggetti normali: A seguito di una singola dose di 5 intravaginale, grammo di gel vaginale metronidazolo (equivalente a 37,5 mg di metronidazolo) a 12 soggetti normali, una concentrazione sierica metronidazolo massima media di 237 ng / mL è stato segnalato (range: 152-368 ng / mL). Si tratta di circa il 2% della concentrazione sierica metronidazolo massima media riportata negli stessi soggetti somministrati una sola, per via orale dose di 500 mg di metronidazolo (Cmax media = 12.785 ng / mL, gamma: 10.013 a 17.400 ng / mL). Questi picchi di concentrazione sono stati ottenuti in 6 a 12 ore dopo la somministrazione di metronidazolo gel vaginale e 1 a 3 ore dopo la somministrazione di metronidazolo orale. Il grado di esposizione [area sotto la curva (AUC)] del metronidazolo, quando somministrato come singola intravaginale dose di 5 g di gel vaginale metronidazolo (equivalente a 37,5 mg di metronidazolo), è stata di circa il 4% della AUC di una singola somministrazione orale di 500 Dose mg di metronidazolo (4977 ng-h / ml e di circa 125.000, ng-h / ml, rispettivamente). confronti Dose adjusted di AUC dimostrato che, in mg per mg base di confronto, l'assorbimento di metronidazolo, quando somministrato per via vaginale, è stato di circa la metà di quella di un dosaggio orale equivalente. I pazienti con vaginosi batterica: Dopo 5 dosi singole e multiple grammo di gel vaginale metronidazolo per 4 pazienti con vaginosi batterica, una concentrazione media massima nel siero metronidazolo di 214 ng / ml il giorno 1 e 294 ng / mL (range: 228-349 ng / mL) del quinto giorno sono stati segnalati. concentrazioni sieriche allo steady state Metro-nidazole seguenti dosaggi orali di 400-500 mg due volte sono stati segnalati per variare da 6.000 a 20.000 ng / mL. Microbiologia: I bersagli intracellulari di azione di metronidazolo su anaerobi sono in gran parte sconosciuti. Il gruppo 5-nitro del metronidazolo è diminuito di anaerobi metabolicamente attive, e gli studi hanno dimostrato che la forma ridotta del farmaco interagisce con il DNA - bacterial. Tuttavia, non è chiaro se l'interazione con il solo DNA è un componente importante nella azione battericida del metronidazolo sugli organismi anaerobici. Cultura e sensibilità test di batteri non sono di routine eseguita per stabilire la diagnosi di vaginosi batterica. (Vedere INDICAZIONI E USO.) metodologia standard per il test di sensibilità dei potenziali patogeni vaginosi batterica, Gardnerella vaginalis. Mobiluncus spp. e Mycoplasma hominis. non è stato definito. Tuttavia, metronidazolo è un agente antimicrobico attivo in vitro contro la maggior parte dei ceppi dei seguenti organismi che sono stati segnalati per essere associato con vaginosi batterica: Bacteroides spp. Gardnerella vaginalis Mobiluncus spp. Peptostreptococcus spp. Indicazioni e impiego per Metrogel vaginale Metrogel-vaginale è indicato nel trattamento di vaginosi batterica (precedentemente indicato come Haemophilus vaginiti, - Gardnerella vaginiti, vaginite aspecifica, Corynebacterium vaginiti o vaginosi anaerobico). NOTA: Per gli scopi di questa indicazione, una diagnosi clinica di vaginosi batterica viene solitamente definita dalla presenza di perdite vaginali omogenea che (a) ha un pH superiore a 4,5, (b) emette un & ldquo; rdquo pesce &; odore amminico mescolata con una soluzione di KOH 10%, e (c) contiene cellule indizio all'esame microscopico. Gram & rsquo; s risultati macchia coerenti con una diagnosi di vaginosi batterica comprendono (a) marcatamente ridotta o assente morfologia Lactobacillus, (b) la predominanza di Gardnerella morfotipo, e (c) globuli bianchi assenti o pochi. Altri agenti patogeni comunemente associati con vulvovaginiti, ad esempio, Trichomonas vaginalis. Chlamydia trachomatis. - N. gonorrhoeae. Candida albicans. e Herpes simplex virus dovrebbe essere esclusa. Controindicazioni Metrogel-vaginale è controindicato in pazienti con una precedente storia di ipersensibilità al metronidazolo, parabeni, altri - ingredients della formulazione, o altri derivati nitroimidazolici. Avvertenze Crisi convulsive e la neuropatia periferica: crisi convulsive e la neuropatia periferica, quest'ultima caratterizzata principalmente da torpore o parestesia di un arto, sono stati riportati in pazienti trattati con metronidazolo orale o endovenosa. La comparsa di segni neurologici anormali richiede l'immediata interruzione della terapia con gel vaginale metronidazolo. metronidazolo gel vaginale deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattie del sistema nervoso centrale. Reazioni psicotiche: reazioni psicotiche sono stati riportati in pazienti alcolisti che stavano usando metronidazolo orale e disulfiram - concurrently. Metronidazolo gel vaginale non deve essere somministrato a pazienti che hanno assunto disulfiram nelle ultime due settimane. Precauzioni Metrogel-vaginale permette livelli sierici di picco minimo e l'esposizione sistemica (AUC) di metronidazolo, rispetto a 500 mg per via orale metro-nidazole di dosaggio. Sebbene questi bassi livelli di esposizione sono meno probabilità di produrre le reazioni comuni osservati con metronidazolo orale, la possibilità di queste e di altre reazioni non si può escludere attualmente. I dati provenienti da studi ben controllati che confrontavano direttamente metronidazolo somministrato per via orale di metronidazolo somministrato per via vaginale non sono disponibili. Generale: I pazienti con malattia epatica grave metabolizzare metronidazolo lentamente. Ciò comporta l'accumulo di metronidazolo e dei suoi metaboliti nel plasma. Di conseguenza, per tali pazienti, metronidazolo gel vaginale deve essere somministrato con cautela. Conosciuto o precedentemente non candidosi vaginale può presentare sintomi più importanti durante la terapia con metronidazolo gel vaginale. Circa il 6-10% dei pazienti trattati con Metrogel-vaginale sintomatica sviluppato Candida vaginite durante o immediatamente dopo la terapia. reazione disulfiram-come l'alcool è stato segnalato con metronidazolo orale, quindi la possibilità di una tale reazione che si verifica durante la terapia con gel vaginale metronidazolo non può essere esclusa. Metrogel-vaginale contiene ingredienti che possono causare bruciore e irritazione dell'occhio. In caso di contatto accidentale con gli occhi, lavare l'occhio con abbondanti quantità di acqua di rubinetto fredda. Informazioni per il paziente: Il paziente deve essere avvertito di bere alcolici durante il trattamento con metronidazolo gel vaginale. Mentre i livelli ematici sono signifi-cativamente inferiore con Metrogel-vaginale che con dosi usuali di metronidazolo orale, una possibile interazione con l'alcol non può essere esclusa. Il paziente deve essere istruito a non impegnarsi in un rapporto vaginale durante il trattamento con questo prodotto. Interazioni farmacologiche: metronidazolo orale è stato segnalato per potenziare l'effetto anticoagulante del warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici, con un conseguente prolungamento del tempo di protrombina. Questa interazione possibile farmaco dovrebbe essere considerato quando metronidazolo gel vaginale è prescritto per i pazienti in questo tipo di terapia anticoagulante. Nei pazienti stabilizzati con dosi relativamente elevate di litio, la terapia metronidazolo orale a breve termine è stato associato con aumento dei livelli sierici di litio e, in alcuni casi, segni di tossicità del litio. L'uso di cimetidina con metronidazolo orale può prolungare l'emivita e diminuire la clearance plasmatica di metronidazolo. Droga / Laboratorio di prova Interazioni: Il metronidazolo può interferire con alcuni tipi di determinazioni dei valori ematochimici, come aspartato aminotransferasi (AST, SGOT), alanina aminotransferasi (ALT, SGPT), lattato deidrogenasi (LDH), trigliceridi e glucosio esochinasi. possono essere osservati valori di zero. Tutti i saggi in cui è stato segnalato l'interferenza implicano accoppiamento enzimatica del test di ossido-riduzione di dinucleotidi nicotinamide-adenina (NAD + NADH). L'interferenza è a causa della somiglianza a picchi di assorbanza di NADH (340 nm) e metronidazolo (322 nm) a pH 7. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità: Il metronidazolo ha mostrato evidenza di attività cancerogena in una serie di studi che coinvolgono la somministrazione orale cronica in topi e ratti. Rilievo tra gli effetti nel topo è stata la promozione della tumorigenesi polmonare. Questo è stato osservato in tutti i sei studi riportati in quella specie, compreso uno studio in cui gli animali sono stati trattati su un programma intermittente (somministrazione durante ogni quarta settimana solo). A dosi molto elevate (circa 500 mg / kg / die), c'è stato un aumento statisticamente significativo nell'incidenza di tumori epatici maligni nei maschi. Inoltre, i risultati pubblicati di uno degli studi sui topi indicano un aumento nell'incidenza di linfomi maligni e neoplasie polmonari associati durata alimentazione del farmaco. Tutti questi effetti sono statisticamente significative. Diversi studi di dosaggio per via orale a lungo termine nel ratto sono stati completati. Ci sono stati statisticamente significativi incrementi l'incidenza di varie neoplasie, in particolare in mammari ed epatiche di tumori, tra ratti femmina somministrati metronidazolo rispetto a quelli notato nei gruppi di controllo femminili concomitanti. Due studi di cancerogenicità vita di criceti sono stati eseguiti e segnalato per essere negativo. Questi studi non sono stati condotti con 0,75% gel vaginale metronidazolo, che porterebbe a significativamente più bassi livelli ematici sistemici di quelli ottenuti con le formulazioni orali. Anche se metronidazolo ha mostrato attività mutagena in una serie di sistemi di test in vitro, studi di mammiferi (in vivo) non sono riusciti a dimostrare un rischio di danni genetici. studi sulla fertilità sono stati condotti nei topi fino a sei volte la dose orale raccomandata nell'uomo (sulla base di mg / m 2) e hanno rivelato alcuna evidenza di ridotta fertilità. Gravidanza: teratogeni Effetti: Gravidanza Categoria B Non c'è stata alcuna esperienza fino ad oggi con l'uso di Metrogel-vaginale nelle pazienti in gravidanza. Metronidazolo attraversa la barriera placentare ed entra rapidamente la circolazione fetale. Nessun fetotossicità o teratogenicità è stata osservata quando metronidazolo è stato somministrato per via orale a topi in gravidanza a sei volte la dose raccomandata (sulla base di mg / m 2); Tuttavia, in un singolo piccolo studio in cui il farmaco è stato somministrato per via intraperitoneale, sono stati osservati alcuni decessi intrauterine. Il rapporto di questi risultati al farmaco è sconosciuto. Ci sono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, e poiché metronidazolo è una sostanza cancerogena nei roditori, questo farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario. Le madri che allattano: Non sono stati condotti studi specifici livelli di metronidazolo nel latte umano seguenti metronidazolo per via intravaginale somministrato. Tuttavia, metronidazolo è escreto nel latte umano in concentrazioni simili a quelle trovate nel plasma dopo somministrazione orale di metronidazolo. A causa del potenziale carcinogenicità osservata per il metronidazolo in studi su topi e ratti, si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. Uso pediatrico: La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state stabilite. EVENTI AVVERSI Test clinici: Non ci sono stati morti o gravi eventi avversi correlati alla terapia farmacologica nel corso degli studi clinici che hanno coinvolto 800 donne non in gravidanza che hanno ricevuto Metrogel-vaginale. In uno studio randomizzato, in singolo cieco studio clinico di 505 donne non gravide che hanno ricevuto Metrogel-vaginale una o due volte al giorno, 2 pazienti (uno per ogni regime) ha interrotto la terapia precoce a causa di eventi avversi correlati al farmaco. Un paziente interrotto farmaco a causa della moderata crampi addominali e perdita di feci, mentre l'altro paziente di droga interrotto a causa di una lieve bruciore vaginale. Questi sintomi si sono risolti dopo l'interruzione del farmaco. eventi medici si ritiene siano legate, probabilmente correlati, o possibilmente correlati alla somministrazione di Metrogel-vaginale una o due volte al giorno sono stati segnalati per 195/505 (39%) pazienti. L'incidenza delle singole reazioni avverse non erano significativamente differenti tra i due regimi. A meno che le percentuali sono diversamente stabilito, l'incidenza delle singole reazioni avverse elencate di seguito è stata inferiore all'1%: Riproduttivo: perdite vaginali (12%), sintomatico Candida cervicite / vaginite (10%), della vulva / sintomi irritativi vaginali (9%), dolore pelvico (3%). Gastrointestinale: disturbi gastrointestinali (7%), nausea e / o vomito (4%), gusto insolito (2%), diarrea / feci molli (1%), diminuzione dell'appetito (1%), addominale gonfiore / gas; sete, secchezza delle fauci. Neurologico: Mal di testa (5%), vertigini (2%), la depressione. Dermatologica: prurito o eruzione cutanea generalizzata. Altri: crampi non specificato (1%), affaticamento, urina di colore scuro. In precedenti studi clinici presentati per l'etichettatura approvato Metrogel-vaginale è stato anche riferito quanto segue: Laboratorio: aumento / diminuzione del numero di globuli bianchi (1,7%). Altre formulazioni metronidazolo: Altri effetti che sono stati riportati in associazione con l'uso di attualità (derma) formulazioni di metronidazolo includono irritazione della pelle, transitoria eritema cutaneo, e mite la secchezza della pelle e bruciore. Nessuno di questi eventi avversi superato un - incidence del 2% dei pazienti Metrogel-vaginale permette livelli sierici di picco minimo e l'esposizione sistemica (AUC) di metronidazolo, rispetto a 500 mg di dosaggio metro-nidazole orale. Sebbene questi bassi livelli di esposizione sono meno probabilità di produrre i - reactions comuni osservati con metronidazolo orale, la possibilità di queste e di altre reazioni non si può escludere attualmente. Le seguenti reazioni avverse e prove di laboratorio alterati sono stati riportati con l'uso orale o parenterale di metronidazolo: Cardiovascolare: appiattimento delle onde T può essere visto in tracciati elettrocardiografici. Sistema nervoso centrale: (Vedi AVVERTENZE.) Mal di testa, vertigini, sincope, atassia, confusione, convulsioni, neuropatia periferica, vertigini, mancanza di coordinazione, irritabilità, depressione, debolezza, insonnia. Gastrointestinale: dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, uno sgradevole sapore metallico, anoressia, dolore epigastrico, crampi addominali, costipazione, e ldquo; peloso & rdquo; lingua, glossite, stomatite, pancreatite, e la modifica di gusto delle bevande alcoliche. Genito-urinario: crescita eccessiva di candida nella vagina, dispareunia, diminuzione della libido, proctite. Ematopoietico: neutropenia reversibile, trombocitopenia reversibile. Reazioni di ipersensibilità: orticaria; rash eritematoso; risciacquo; congestione nasale; secchezza della bocca, vagina, vulva o; febbre; prurito; dolori articolari fugace. Renale: disuria, cistite, poliuria, incontinenza, un senso di pressione pelvica, oscurato urina. sovradosaggio Non c'è esperienza umana con sovradosaggio di metronidazolo gel vaginale. Vaginale applicato il gel metronidazolo, 0,75% potrebbe essere assorbito in quantità sufficiente a produrre effetti sistemici. (Vedi AVVERTENZE.) Metrogel vaginale Dosaggio e somministrazione La dose raccomandata è di una applicatore pieno di Metrogel-vaginale (circa 5 grammi contenente circa 37,5 mg di metronidazolo) per via intravaginale una o due volte al giorno per 5 giorni. Per una volta un dosaggio al giorno, Metrogel-vaginale deve essere somministrato prima di coricarsi. Come viene fornito Metrogel vaginale Metrogel-vaginale (metronidazolo gel vaginale) 0,75% gel vaginale è fornito in un tubo di 70 grammi e confezionato con 5 applicatori vaginali. Il numero NDC per il tubo 70 grammi è 29336-200-25. Conservare a temperatura ambiente controllata 15 & deg; a 30 & deg; C (59 & deg; a 86 & deg; F). Proteggere dal gelo. Studi clinici In uno studio randomizzato, in singolo cieco studio clinico di donne non gravide con vaginosi batterica che hanno ricevuto Metrogel-vaginale al giorno per 5 giorni, i tassi di guarigione clinica per pazienti valutabili misurata a 4 settimane dopo il completamento della terapia per la QD e BID regimi sono stati 98 / 185 (53%) e 109/190 (57%), rispettivamente. INFORMAZIONI PER PAZIENTI SEZIONE Metrogel-vaginale & reg; (Metronidazolo gel vaginale) 0,75% gel vaginale ISTRUZIONI PER L'USO 1. Riempire l'applicatore &Toro; Togliere il tappo e forare la guarnizione metallica sul tubo con la punta appuntita del cap. (Vedi figura 1) & bull; Vite fine del applicatore sul tubo. (Vedi figura 2) & bull; Premere delicatamente il tubo dal basso per riempire l'applicatore. Pistone si ferma quando l'applicatore è pieno. (Vedi Figura 3) & bull; Svitare applicatore e rimettere il tappo sul tubo. 2. Inserire l'applicatore L'applicatore può essere inserito mentre giaceva sulla schiena con le ginocchia piegate o in qualsiasi posizione comoda. Tenere applicatore riempito da botte, e inserire delicatamente nella vagina, per quanto sarà comodamente andare. (Vedi Figura 4) Premere lentamente lo stantuffo fino all'arresto per depositare il gel in vagina e poi ritirare l'applicatore. 3. Cura dell'applicatore Se il medico prescrive la somministrazione due volte al giorno: Dopo l'uso, tirare lo stantuffo della canna. (Vedi figura 5) Lavare sia stantuffo e corpo in acqua calda e sapone e risciacquare abbondantemente. Per rimontare applicatore, spingere delicatamente lo stantuffo indietro nel barile. IMPORTANTE Per il dosaggio una volta al giorno, applicare una applicatore completo al momento di coricarsi. Per due volte al giorno di dosaggio, applicare una applicatore completa ogni mattina e sera per cinque giorni, o come indicato dal medico. Se l'irritazione significativa si sviluppa l'uso di questo farmaco, interrompere l'uso e consultare il medico. Non usare durante la gravidanza, se non sotto la supervisione di un medico. Tenete questo e tutti i farmaci fuori dalla portata dei bambini. Solo per uso vaginale. Non per l'uso negli occhi, sulla pelle o in bocca. Conservare a temperatura ambiente. Evitare l'esposizione al calore estremo o freddo. Vedere fine di cartone e inferiore del tubo per il numero di lotto e la data di scadenza. brevetto USA 4.837.378 #s; 5,536,743 Altri brevetti in corso Prodotto per: Graceway Pharmaceuticals, LLC Bristol, TN 37620 By: DPT Laboratories, Inc. di San Antonio, TX 78215 PACCHETTO ETICHETTA Retro: Per aprire: L'utilizzo superiore del tappo per forare tenuta in apertura. Importante: L'apertura di questo tubo è ricoperto da un sigillo antimanomissione metallo. Se questo sigillo è stato perforato o non è visibile, non utilizzare questo prodotto. Ogni grammo contiene: 7,5 mg di metronidazolo, 0,8 mg di metil paraben, e 0.2mgof propil paraben in un gel costituito da acqua depurata, glicole propilenico, carbomer 934P, e edetato disodico. Formulato a pH 4.0. Dosaggio usuale: Inserire un applicatore pieno (circa 5 grammi) di gel nella vagina onceor due volte al giorno per 5 giorni o come indicato dal medico. Per una volta al giorno di dosaggio, Metrogel-vaginale deve essere somministrato prima di coricarsi. Utilizzare applicatori forniti nella confezione. Conservare a temperatura ambiente controllata 15 & deg; a 30 & deg; C (59 & deg; a 86 & deg; F). Proteggere dal gelo. Tenere fuori dalla portata dei bambini. Vedere il foglietto illustrativo per informazioni complete sul prodotto. Vedere piegatura end per numero di lotto e la data di scadenza. Prodotto per: Graceway Pharmaceuticals, LLC, Bristol, TN 37620 da: DPT Laboratories, Inc. di San Antonio, TX 78215 brevetti statunitensi 4.837.378; 5.536.743 102805 US46 Rev 0407 PARTE FRONTALE: NDC 29336-200-25 Metrogel-vaginale & reg; (Metronidazolo gel vaginale) 0,75% gel vaginale intravaginale USO SOLO. (NON PER oftalmici, cutaneo, O USO ORALE.) Rx solo Wt netto. 70g Graceway Pharmaceuticals, LLC Pannello laterale 1: Metrogel-vaginale & reg; (Metronidazolo gel vaginale) 0,75% gel vaginale con 5 applicatori Istruzioni per l'uso: Pierce sigillato estremità del tubo con punto di tappo a vite e estremità aperta dell'applicatore saldamente tubo di gel. Riempire l'applicatore con il gel. Rimuovere l'applicatore dalla provetta e delicatamente inserire l'applicatore nella vagina, per quanto sarà comodamente andare. Spingere lo stantuffo per rilasciare il gel. Vedere le istruzioni allegate paziente. Importante: L'apertura di questo tubo è ricoperto da un sigillo antimanomissione metallo. Se questo sigillo è stato perforato o non è visibile, non utilizzare questo prodotto. PANNELLO FRONTALE: NDC 29336-200-25 Metrogel-vaginale & reg; (Metronidazolo gel vaginale) 0,75% gel vaginale con 5 applicatori per intravaginale USO SOLO. (NON PER oftalmici, cutaneo, O USO ORALE.) Rx solo Wt netto. 70g Graceway Pharmaceuticals, LLC PANNELLO LATERALE 2: Metrogel-vaginale & reg; (Gel di metronidazolo vaginale) 0,75% gel vaginale con 5 applicatori Conservare a temperatura ambiente controllata 15 & deg; a 30 & deg; C (59 & deg; a 86 & deg; F). Proteggere dal gelo. Tenere fuori dalla portata dei bambini. Made in USA brevetti statunitensi 4,837,378; 5.536.743 Vedere pannello finale per numero di lotto e la data di scadenza. US45 Rev0407 111324 Prodotto per: Graceway Pharmaceuticals, LLC Bristol, TN 37620 da: DPT Laboratories, Inc. di San Antonio, TX 78215 PANNELLO POSTERIORE: Metrogel-vaginale & reg; (Gel vaginale metronidazolo) 0,75% gel vaginale con 5 applicatori Ogni grammo contiene: 7,5 mg di metronidazolo, 0,8 mg di metil paraben, e 0,2 mg di propilparaben in un gel costituito da acqua depurata, glicole propilenico, carbomer 934P, e edetatedisodium. Formulato a pH 4.0. Dosaggio usuale: Inserire un applicatore pieno (circa 5 grammi) di gel nella vagina una o due volte al giorno per 5 giorni o come indicato dal medico. Per una volta al giorno di dosaggio, Metrogel-vaginale deve essere somministrato prima di coricarsi. Utilizzare applicatori forniti nella confezione. Vedere il foglietto illustrativo per informazioni complete sul prodotto. Graceway Pharmaceuticals, LLC Gel metronidazolo Metrogel-vaginale
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